A história de Santo Afonso está ligada aos antigos garimpos de Diamantino e à exploração dos recursos naturais do interior mato-grossense. No início do século XX, a região recebia seringueiros atraídos pela extração do látex. Segundo a tradição oral, o nome surgiu de um homem chamado Afonso, funcionário da Companhia de Telégrafos, cuja presença marcou a memória dos primeiros moradores. Por volta de 1912, a Comissão Rondon instalou uma estação telegráfica no local, que servia de ponto intermediário de comunicação entre Parecis e Barra do Rio Bugres. Em 1927, a passagem da Coluna Prestes, em direção à Bolívia, acrescentou um episódio à história da localidade. Na década de 1940, José Gratidiano Dorileo mantinha um barracão de zinco utilizado para armazenar látex, evidenciando a importância do extrativismo na economia regional. O desenvolvimento ganhou impulso a partir de 1959, com a chegada de novos moradores e a expansão da ocupação rural. Em 1975, uma nova corrente migratória contribuiu para consolidar o povoamento. Em 30 de setembro de 1976, Santo Afonso tornou-se distrito de Arenápolis. A emancipação foi oficializada pela Lei Estadual nº 5.909, de 20 de dezembro de 1991, com instalação municipal em 1º de janeiro de 1993.


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